Thuốc tim mạch của Novartis thất bại thử nghiệm lớn, mở cuộc tranh luận về mục tiêu cholesterol di truyền Lp(a)

Pelacarsen được thiết kế để hạn chế cơ thể tạo ra apolipoprotein(a), một thành phần của Lp(a). Các thử nghiệm trước đó cho thấy thuốc có thể hạ khoảng 80% chỉ số này. Nhưng trong nghiên cứu Lp(a)HORIZON, mức giảm trên xét nghiệm không chuyển thành lợi ích có ý nghĩa thống kê đối với tiêu chí gộp gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ không tử vong và can thiệp khẩn cấp để tái thông mạch vành.

Đây là lời nhắc quen thuộc của khoa học thuốc: một dấu ấn sinh học thay đổi không đồng nghĩa bệnh nhân chắc chắn sống lâu hơn hoặc ít biến cố hơn. Novartis thông báo kết quả sơ bộ hồi tháng 9, song vẫn cần dữ liệu chi tiết để biết liệu thuốc có xu hướng có lợi nhưng quá nhỏ, thực sự trung tính, hoặc có những điểm bất lợi.

Những con số quan trọng nhất không chỉ nằm ở một tỷ lệ tổng hợp. Bác sĩ muốn biết riêng tỷ lệ nhồi máu cơ tim và nhu cầu tái thông mạch, bởi mối quan hệ của Lp(a) với đột quỵ chưa được giải thích đầy đủ như với xơ vữa động mạch vành.

Thời điểm biến cố, mức Lp(a) ban đầu và tỷ lệ bệnh nhân ngưng dùng thuốc cũng sẽ là chìa khóa.

Liều 80 mg mỗi tháng trong nghiên cứu lớn khác với một số phác đồ nghiên cứu trước, khiến giới chuyên môn chú ý đến khả năng dung nạp và tuân thủ. Người tham gia đồng thời được điều trị theo tiêu chuẩn, gồm statin và có thể cả thuốc ức chế PCSK9. Những liệu pháp giảm LDL mạnh này có thể khiến việc xác định lợi ích tăng thêm của thuốc mới trở nên khó khăn hơn.

Quan trọng hơn, chưa thể quy nguyên nhân thất bại cho một yếu tố nào trước khi dữ liệu đầy đủ được công bố. Diễn giải thận trọng sẽ tránh khiến bệnh nhân hiểu sai hoặc tự ý thay đổi các thuốc tim mạch đã được chứng minh hiệu quả.

Amgen đang nghiên cứu olpasiran và Eli Lilly phát triển lepodisiran, hai hướng tiếp cận có thể giảm Lp(a) khoảng 95% trong các nghiên cứu sinh học. Tuy vậy, mức giảm sâu hơn không tự động bảo đảm ít nhồi máu cơ tim hơn. Các thử nghiệm theo dõi biến cố của những thuốc này có thiết kế và tiêu chí tuyển chọn khác pelacarsen.

Dữ liệu nghiên cứu giai đoạn 3 của Amgen dự kiến vào năm 2028, còn chương trình của Lilly vào năm 2029. Do đó, kết quả Novartis là một phép thử nghiêm khắc đối với giả thuyết điều trị, chứ chưa phải dấu chấm hết cho lĩnh vực.

Lp(a) khác LDL thông thường ở chỗ mức độ chủ yếu do di truyền và khó thay đổi bằng ăn uống hoặc vận động. Hướng dẫn 2026 của Hiệp hội Tim mạch Mỹ và Đại học Tim mạch Mỹ đề nghị người trưởng thành xét nghiệm Lp(a) ít nhất một lần để đánh giá nguy cơ, đặc biệt khi gia đình có người mắc bệnh tim sớm.

Biết nguy cơ không đồng nghĩa đã có thuốc đặc hiệu được chứng minh làm giảm biến cố. Trong khi chờ nghiên cứu tiếp, bác sĩ vẫn có thể kiểm soát LDL, huyết áp, thuốc lá, đái tháo đường và các yếu tố có thể điều chỉnh. Thông điệp quan trọng không phải từ bỏ phòng ngừa, mà là đặt mỗi biện pháp trên nền chứng cứ phù hợp.